Терапия №4 / 2022

Адреномедуллин: биологические функции и перспективы использования как биомаркера в клинической практике

10 июня 2022

ФГАУО ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Аннотация. В современной клинической практике имеется определенный дефицит объективных лабораторных показателей, которые позволяли бы определять этиологию заболевания или синдрома системного воспаления, служили бы точкой опоры при проведении мониторинга патологических процессов в организме и эффективности лечения, использовались бы как прогностические признаки исходов заболевания, например летальности. Новые лабораторные маркеры должны обладать высокой специфичностью и чувствительностью, коррелировать с тяжестью заболевания, что позволит проводить раннюю стратификацию пациентов в зависимости от предполагаемого исхода, чтобы обеспечить таким пациентам необходимую помощь в полном объеме. Одним из таких биомаркеров может стать открытый в 1993 г. адреномедуллин, который определяется в различных тканях и органах и выполняет множество биологических функций. В ряде исследований отмечено, что его уровень достоверно коррелирует с тяжестью заболевания при различной патологии. В статье представлены общие сведения об адреномедуллине, его функциях в организме, а также приведены данные, подтверждающие его прогностическую способность при различных патологических состояниях.

ВВЕДЕНИЕ

Адреномедуллин представляет собой многофункциональный пептид, или гормокин, выделенный японскими учеными Kitamura K. et al. в 1993 г. из феохромоцитомы человека. Он состоит из 52 аминокислот и принадлежит к семейству вазоактивных пептидных гормонов, связанных с геном кальцитонина [1].

Термин «гормокин» означает способность оказывать действие, подобное цитокинам. Многочисленные исследования выявили широкое распространение адреномедуллина в различных органах и тканях, что подтверждает его важную роль во многих физиологических процессах. Наиболее он распространен в сердечно-сосудистой системе, мозговом веществе надпочечников, а также в легких, почках, печени, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и в центральной нервной системе (ЦНС) [2, 3]. Также адреномедуллин обнаружен во многих жидкостях организма, включая кровь, ликвор, мочу, грудное молоко, амниотическую жидкость [4].

Адреномедуллин синтезируется и секретируется в основном эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудистой стенки, которые также экспрессируют рецепторы для него [5]. Процесс синтеза адреномедуллина, как и любого другого белка, осуществляется с помощью трансляции. Изначально в результате работы гена ADM образуется препроадреномедуллин – предшественник адреномедуллина, состоящий из 185 аминокислот. После отщепления 21-го аминокислотного остатка N-конца препроадреномедуллин становится проадреномедуллином. Последующее расщепление проадреномедуллина приводит к образованию адреномедуллина. Ген, кодирующий синтез адреномедуллина, расположен на 11 хромосоме (11p11.1-3) и включает 4 экзона и 3 интрона [6, 7]. Синтезированный адреномедуллин имеет период жизни всего 22 мин, при этом уровень его в плазме не зависит от циркадных ритмов, возраста и пола. Расщепляется этот гормокин матриксной металлопротеиназой 2-го типа [8, 9]. На синтез и высвобождение адреномедуллина влияют такие биологически активные вещества, как цитокины (интерлейкин 1α, фактор некроза опухоли альфа и др.), эндотоксины, липополисахариды. [10]. Это позволяет предположить, что уровень адреномедуллина тесно связан с процессами воспаления, сепсисом и т.д.

Надежность и точность измерения уровня адреномедуллина в крови ограничена ввиду короткого периода его полураспада, а также из-за связывания со специфическим белком в плазме крови [11]. Решить эту проблему можно путем измерения среднефрагментного участка молекулы проадреномедуллина, так как он служит предшественником адреномедуллина. Данная молекула стабильнее, чем адреномедуллин, имеет более длинный период полувыведения, отщепляется от молекулы предшественника в соотношении 1:1 и не подвергается разрушению протеазами, так как предположительно является нефункциональным побочным продуктом [12].

МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА И РЕЦЕПТОРЫ

Свои биологические функции адреномедуллин реализует через связывание и активацию рецепторов кальцитонина (CLR), а также через собственные рецепторы (АМ1, АМ2 и АМ3), которые образуются под действием специальных модифицирующих белков (белок-модифицирующий рецептор RAMP) [14]. В геноме человека были идентифицированы три изоформы модифицирующих белков (RAMP1, RAMP2, RAMP3). Они связываются с рецептором кальцитонина в эндоплазматическом ретикулуме и способствуют его транспорту к плазматической мембране [13]. В физиологических условиях наиболее распространенной изоформой является RAMP2. Однако экспрессия конкретной изоформы RAMP может изменяться при патологических условиях, определяя степень ответа на адреномедуллин и кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP). Как отмечают Gibbons С. et al., наиболее сильные изменения уровней экспрессии RAMP совпадают с ситуациями, в которых уровень адреномедуллина в плазме повышен, например, при сердечной недостаточности или сепсисе [14]. Специфические сайты связывания адреномедуллина расположены во многих клетках и тканях, таких как сердце, легкие, селезенка, печень, почечные клубочки и др. [14].

Адреномедуллин способен активировать самые разные пути передачи сигнала в зависимости от органа, ткани и типа клеток. Вместе с тем существует несколько основных сигнальных путей, посредством которых адреномедуллин проявляет свое действие: первый путь – через цАМФ, второй – через фосфоинозитид-3-киназу. Во многих типах клеток рецепторы адреномедуллина связаны с белками Gs, которые активируют аденилатциклазу и повышают внутриклеточные уровни цАМФ. Накопление цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов вызывает активацию протеинкиназы А, которая, в свою очередь, увеличивает отток кальция (Ca2+), что приводит к расслаблению сосудов. Повышение внутриклеточного Ca2+ вызывает активацию синтазы оксида азота (NO) и высвобождение NO, что также влечет за собой расслабление сосудов. Активация NO адреномедуллином играет очень важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы, защищая клетки от ишемии реперфузионного повреждения и подавляя апоптоз эндотелиальных клеток [15, 16]. Второй путь передачи сигнала, активируемый адреномедуллином, – это фосфоинозитид-3-киназный путь (PI...

А.А. Астаповский, В.Н. Дроздов, Е.В. Ших, Н.Б. Лазарева
Статья платная, чтобы прочесть ее полностью, вам необходимо произвести покупку
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.