Терапия №4 / 2022
Зависимость гепатотоксического действия и фармакокинетики изониазида от скорости его ацетилирования у больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких
1) Медицинский институт ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова», г. Якутск;
2) ФГБНУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем», г. Якутск;
3) ГБУ Республики Саха (Якутия) «Научно-практический центр “Фтизиатрия” им. Е.Н. Андреева», г. Якутск;
4) ГАУ Республики Саха (Якутия) «Республиканская клиническая больница № 3», г. Якутск;
5) ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Томск;
6) ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, г. Москва
Аннотация. Опасной нежелательной побочной реакцией изониазида является повреждение печени. Индивидуальная восприимчивость больных туберкулезом к действию этого лекарственного средства обусловлена присутствием в геноме аллельных вариантов гена фермента N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2).
Цель – изучить влияние скорости ацетилирования при участии NAT2 на фармакокинетику изониазида и риск развития гепатотоксических реакций при лечении этим средством туберкулеза легких у больных, проживающих в Республике Саха (Якутия).
Материал и методы. В фармакогенетическое исследование включены 146 пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания. Генотипирование проводили методом ПЦР-РВ, исследовали однонуклеотидные полиморфизмы rs1801280, rs1799930, rs1799931, rs1799929, rs1208, rs1041983. Гепатотоксичность оценивали по результатам клинико-лабораторного мониторинга с использованием критериев, разработанных экспертами EASL (2019). Фармакокинетику изониазида исследовали у 35 пациентов. Концентрацию изониазида в сыворотке крови определяли в градиентном режиме на микроколоночном жидкостном хроматографе «Милихром А-02».
Результаты. Вероятность развития патологии печени на фоне приема изониазида у медленных ацетиляторов возрастала в 8,57 раз по сравнению с быстрыми ацетиляторами (ОШ=8,57; 95% ДИ: 2,92–25,18). Стационарная концентрация (Cav) исследуемого лекарственного средства у медленных ацетиляторов в 2,5 раза превышала этот показатель у промежуточных ацетиляторов (p=0,0066) и в 3,5 раза у быстрых ацетиляторов (p=0,0073).
Заключение. Медленный тип ацетилирования является значимым предиктором гепатотоксических реакций при лечении лекарственно-чувствительного туберкулеза легких изониазидом в стандартных дозах. Высокая индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики этого препарата зависит от скорости его ацетилирования. При химиотерапии туберкулеза легких рекомендуется определять фенотип ацетилирования и особенности фармакокинетики изониазида.
ВВЕДЕНИЕ
В Республике Саха (Якутия) на протяжении последних 10 лет заболеваемость туберкулезом и смертность от него имеют тенденцию к снижению. В 2020 г. заболеваемость туберкулезом уменьшилась на 17,1% по сравнению с 2019 г. и составила 29,7 случаев на 100 000 населения. Смертность достигла исторического минимума – 2,4 случая на 100 000 населения. При этом индикаторы эффективности лечения в 2020 г. были ниже мировых. Терапия впервые выявленного туберкулеза оценивалась как эффективная у 79,3% пациентов.
Изониазид остается эффективным химиотерапевтическим средством первой линии для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза. Он нарушает синтез миколовых кислот, оказывая селективное бактериостатическое действие на неделящиеся микобактерии туберкулеза и бактерицидное влияние на микроорганизмы в стадии размножения. К сожалению, применение изониазида сопряжено с развитием таких нежелательных побочных реакций, как нейротоксичность, гепатотоксичность, угнетение кроветворения [1]. Гепатотоксические реакции становятся ведущей причиной отмены препарата, что значительно уменьшает эффективность противотуберкулезной терапии, повышает риск рецидива заболевания и способствует формированию вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза [2, 3].
Частота развития побочных эффектов изониазида зависит от генетических и негенетических факторов. Вариабельность фармакологического ответа в значительной степени обусловлена полиморфизмом гена фермента ацетилирования изониазида – N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2). Полиморфизм гена NAT2 определяет индивидуальные различия фармакокинетики изониазида и идентифицирован как фактор риска гепатотоксичности этого лекарственного средства [1, 4–6].
В популяции в зависимости от генетически детерминированной активности NAT2 выделяют людей с быстрым, промежуточным и медленным фенотипами ацетилирования. У медленных ацетиляторов после приема изониазида в стандартных дозах его концентрация в плазме в 4–6 раз выше, чем в плазме быстрых ацетиляторов [3, 7, 8]. Установлены положительные корреляционные связи между медленным фенотипом ацетилирования изониазида и высокой частотой развития гепатотоксических реакций. Низкая концентрация изониазида в плазме быстрых ацетиляторов ассоциируется с неудачей лечения туберкулеза и ростом лекарственной устойчивости микобактерий [9].
Цель настоящего исследования – изучить влияние скорости ацетилирования при участии NAT2 на фармакокинетику изониазида и риск развития гепатотоксических реакций при лечении этим средством туберкулеза легких у больных, проживающих в Республике Саха (Якутия).
В соответствии с целью исследования были поставлены и решены следующие задачи.
1. Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ) провести генотипирование 6 однонуклеотидных замен гена NAT2: NAT2*5 (341T>C), NAT2*6 (590G>A), NAT2*7 (857G>A), NAT2*11 (481C>T), NAT2*12 (803A>G) и NAT2*13 (282C>T) – у больных туберкулезом легких и сформировать группы в зависимости от скорости ацетилирования изониазида (быстрые, медленные и промежуточные ацетиляторы).
2. Установить взаимосвязь между скоростью ацетилирования и частотой гепатотоксических реакций при химиотерапии изониазидом пациентов с туберкулезом легких.
3. Определить фармакокинетические параметры изониазида, изучить влияние типов ацетилирования на фармакокинетику этого лекарственного средства при туберкулезе.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В проспективном сравнительном одноцентровом когортном фармакогенетическом и фармакокинетическом исследовании приняли участие 146 пациентов с впервые выявленным туберкулезом легких, госпитализированных в 2019–2021 гг. в терапевтическое отделение ГБУ Республики Саха (Якутия) «Научно-практический центр “Фтизиатрия” им. Е.Н. Андреева» (Якутск).
Среди пациентов было 59 (40,4%) женщин и 87 (59,6%) мужчин. Масса тела больных равнялась 60,6±12,8 кг, средний возраст – 39,3±14,1 лет. Якуты составляли 78,8% (115) пациентов, русские – 21,2% (31).
Критерии включения в исследование: впервые в жизни выявленный туберкулез легких, интенсивная фаза противотуберкулезной химиотерапии с обязательным включением изониазида, возраст 18–60 лет, подписанное больным информированное согласие.
Критерии исключения: генерализованный туберкулез, ВИЧ-инфекция, наличие злокачественных новообразований, беременность, прием любого лекарственного средства длительностью более недели на протяжении последнего месяца, продолжительность интенсивной фазы химиотерапии менее 60 дней, употребление алкогольных напитков.
Все пациенты для лечения туберкулеза получали изониазид в дозе 5–10 мг/кг/сут (не более 600 мг/ сут), этамбутол 15–25 мг/кг/сут (не более 2000 мг/сут), рифампицин 10 мг/кг/сут (не более 600 мг/сут), пиразинамид 25–30 мг/кг/сут (не более 2500 мг/сут).
Для генетического исследования осуществляли забор 3–4 мл крови из вены локтевого сгиба в вакуумные пробирки с помощью закрытой вакуумной системы (Zhejiang Gongdong Medical Technology...
