Терапия №4 / 2022
Анализ полиморфизма BsmI (rs1544410) гена рецептора витамина D и клинического эффекта коррекции уровня 25(OH)D в популяции женщин поздней постменопаузы города Екатеринбурга
1) ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Екатеринбург;
2) ФГБУН «Институт высокотемпературной электрохимии» Уральского отделения Российской академии наук, г. Екатеринбург
Аннотация. Одним из наиболее значимых полиморфизмов гена рецептора витамина D (VDR), модулирующих биологические эффекты этого витамина, является однонуклеотидный полиморфизм BsmI (A>G) гена VDR.
Цель исследования – установить возможный генетический вклад однонуклеотидного полиморфизма BsmI (A>G) гена VDR в реализацию плейотропных эффектов витамина D после коррекции его уровня нагрузочными и поддерживающими дозами колекальциферола у женщин поздней менопаузы.
Материал и методы. В период с октября 2018 по март 2020 г. 100 пациенткам поздней постменопаузы были проведены диагностика коморбидной патологии, молекулярно-генетическое исследование полиморфизма BsmI (A>G) гена VDR методом ПЦР-РВ, оценка уровня 25(OH)D сыворотки крови методом ECLIA, модифицированного менопаузального индекса (ММИ), психического статуса (шкала MMSE) и качества жизни (опросник SF 36). Для коррекции уровня 25(OH)D сыворотки крови применялся водный раствор колекальциферола (Аквадетрим) в стандартных дозах, рекомендованных Российской ассоциацией эндокринологов.
Результаты. Распределение частот генотипов полиморфного маркера BsmI гена VDR составило 13, 47 и 40% для минорной гомозиготы AA, гетерозиготы AG и гомозиготы GG соответственно. GG-генотип полиморфного маркера BsmI гена VDR ассоциируется с более низкими показателями индекса коморбидности Чарлсон (p=0,042), показателями менопаузальных расстройств (p=0,023) и более высокими показателями качества жизни в отношении интенсивности боли, способной ограничивать повседневную активность (p=0,025), по сравнению с пациентками, имеющими AA/ AG-генотипы. Гомозиготные по минорной A-аллели женщины продемонстрировали увеличение когнитивных способностей по шкале MMSE (p=0,001) и снижение выраженности психоэмоциональных расстройств ММИ (p=0,027) после применения стандартных нагрузочных и поддерживающих доз колекальциферола.
Заключение. Продемонстрирована возможная протективная роль G аллели полиморфного маркера BsmI гена VDR в отношении коморбидной патологии, менопаузальных расстройств и качества жизни пациенток поздней постменопаузы.
ВВЕДЕНИЕ
В последние годы представление о роли витамина D в организме человека значительно расширились: сегодня он рассматривается не только как «антирахитический фактор» и регулятор фосфорно-кальциевого обмена, но и как компонент, вовлеченный в регуляцию экспрессии сотен генов и модуляцию активности внутриклеточных сигнальных каскадов, что позволяет считать D-гормон важным и активным элементом D-эндокринной системы [1, 2].
Витамин D в основном синтезируется в коже при воздействии ультрафиолетовых лучей спектра B, тогда как пища обычно служит лишь второстепенным его источником [3]. Для реализации костных и внекостных (плейотропных) эффектов и превращения в активную гормональную форму витамину D необходимо пройти два последовательных этапа гидроксилирования [3–5]. Первая реакция гидроксилирования осуществляется преимущественно в печени при участии микросомального фермента 25-гидроксилазы (CYP3A4) с образованием промежуточной биологически малоактивной транспортной формы — 25(ОН D (25-гидроксивитамин D, кальцидиол), являющейся надежным биомаркером обеспеченности организма витамином D. Кальцидиол имеет длительный период полураспада (2–3 нед) и отражает поступление как экзогенного (пищевого), так и эндогенного (синтезирующегося в коже на фоне инсоляции) витамина D. Последующая реакция 1α-гидроксилирования 25(ОН)D происходит в проксимальных почечных канальцах при помощи фермента 1α-гидроксилазы (CYP27В1) с образованием наиболее важной активной гормональной формы витамина в виде 1,25(OH)2D (1,25-дигидроксивитамин D, D-гормон, кальцитриол) и менее активной в виде 24,25(ОН)2D3. Кальцитриол характеризуется коротким периодом полураспада (4 ч) и не отражает состояние резервов витамина D в организме.
Реализация биологических эффектов витамина D осуществляется посредством связывания кальцитриола с рецепторами витамина D (VDR) и осуществления геномных и негеномных механизмов [1, 3, 5]. Экспрессия VDR почти во всех клетках человека подтверждает важную роль витамина D в лечении и профилактике широкого круга заболеваний [6,7].
Ген, кодирующий VDR, расположен в длинном плече хромосомы 12 (локус 12q12-q14) и состоит из 14 экзонов: 8 белок-кодирующих экзонов (2–9) и 6 нетранслируемых экзонов (1A–1F), расположенных на некодирующей 5’-области, и нескольких промоторных областей, которые представляют собой последовательности ДНК, распознаваемые РНК-полимеразой в качестве стартовой площадки для инициации специфической транскрипции [8–10]. Для гена VDR характерен генетический полиморфизм, т.е. существование различных аллельных вариантов этого гена в популяции [9]. Полиморфизмы гена способны изменять активность белка VDR и связаны с разнообразием физиологических и патологических фенотипов во многих популяциях. Одним из наиболее значимых полиморфизмов гена VDR, модулирующих биологические эффекты витамина D, является однонуклеотидный полиморфизм BsmI (A>G) гена VDR [9, 11]. Показано, что полиморфный вариант BsmI связан с активностью или экспрессией VDR, что может оказывать влияние на прямые и плейотропные эффекты витамина D [11]. Клинические проявления менопаузальных расстройств, фенотип коморбидной патологии могут быть обусловлены влиянием полиморфного варианта BsmI (A>G) гена VDR, что определяет актуальность предлагаемого исследования.
Цель исследования – оценить частоту выявления однонуклеотидного полиморфизма BsmI (A>G) гена VDR и обеспеченность витамином D в популяции женщин поздней постменопаузы, проживающих в г. Екатеринбурге, а также установить возможный генетический вклад в реализацию плейотропных эффектов витамина D после коррекции недостаточности и дефицита уровня 25(OH)D сыворотки крови нагрузочными и поддерживающими дозами колекальциферола.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В период с октября 2018 по март 2020 г. на базе ГБУЗ СО «Центральная городская клиническая больница № 6» в исследование были включены 100 женщин поздней постменопаузы в возрасте от 57 до 79 лет, самостоятельно проживающих в Екатеринбурге в течение 10 и более лет. Все участницы подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Критериями невключения в исследование были психические и когнитивные расстройства, затрудняющие контакт, резекция желудка или проксимальных отделов кишечника в анамнезе, необходимость в постороннем уходе.
У всех пациенток выполнялся унифицированный сбор жалоб и анамнеза, оценивались антропометрические данные: рост, вес, индекс массы тела (по формуле Кетле: ИМТ = масса тела, кг/ рост, м2), окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), расчет отношения ОТ/ОБ. ОТ и ОБ измерялись сантиметровой лентой с точностью до 0,1 см.
Концентрация 25(OH)D определялась методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа (ECLIA). Интерпретация результатов этого исследования проводилась согласно классификации Российс...
